英国纽卡斯尔大学Robert W. Taylor团队研究了ATG7介导的自噬缺陷对人类发育的影响。相关研究成果近日发表于《新英格兰医学杂志》。
自噬是哺乳动物细胞内的主要降解途径。小鼠核心自噬相关(ATG)基因的系统性消融导致胚胎或围产期死亡，条件模型显示神经退行性变。自噬功能受损与一系列复杂的人类疾病有关，但先天性的自噬障碍非常罕见。
研究组对5个家庭进行了遗传、临床和神经影像学分析，使用患者来源的成纤维细胞、骨骼肌活检标本、小鼠胚胎成纤维细胞和酵母进行了机制研究。
研究人员在人类ATG7中发现了有害的隐性变异，ATG7是一个与自噬相关的核心基因，其编码的蛋白质对经典的降解自噬不可或缺。来自5个不同ATG7变异家族的12名患者患有复杂的神经发育障碍，包括大脑、肌肉和内分泌受累。患者有小脑、胼胝体异常及不同程度的面部畸形。
ATG7蛋白减少或缺失导致自噬通量受损，这些患者才得以存活。虽然自噬隔离明显减少，但在ATG7缺失的成纤维细胞和骨骼肌中很容易发现基础自噬的证据。与野生型ATG7的再引入相比，由有害ATG7变异引起的不同模型系统的互补导致自噬功能较差或缺失。
综上，研究组发现几名患有神经发育障碍的幸存者ATG7严重缺失或完全缺失。ATG7是一种自噬的必要效应酶，且没有已知的功能类似物。
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