海洋放线菌药物宝库 值得科研工作者为之不断付出心血和汗水

2021-06-09 16:26:50

海洋环境具有高盐度、高压、低温和寡营养等不同于陆地环境的特点,孕育了富饶的生物资源。海洋生物在新陈代谢、生存方式、信息传递和适应机制等方面具有显著的特点。而作为海洋物种多样性关键组成部分的海洋微生物,在长期的生物进化过程中也产生了与陆生生物不同的基因多样性和代谢多样性,提高了海洋微生物产生结构新颖且活性良好的药物先导化合物的几率。其中,作为海洋微生物重要成员之一的海洋放线菌能产生种类多样且活性独特的次级代谢产物,一直被认为是海洋来源天然产物的重要生产者。

近日,中国科学院南海海洋研究所的研究团队在美国化学会期刊《有机化学通讯》上发表了新成果,从海绵放线菌NocardiopsisdassonvilleiSCSIO40065中发现了两个具有抑菌和抗肿瘤生物活性的新颖硫代稠环生物碱类化合物dassonmycins,并阐明了其化学结构,具有罕见的6/6/6/6多环稠合萘醌[2,3-e]哌嗪[1,2-c]硫代吗啉新骨架。这一研究拓展了生物碱类天然产物的结构类型,突显了海绵来源的放线菌在发现新颖结构的活性天然产物方面具有重要的研究价值。

海洋放线菌是海洋来源天然产物的重要生产者

天然产物是生物体内产生的具有重要生理功能或生物活性的化学成分,一般也被称为天然有机化合物。结构新颖和活性作用独特的天然产物是许多临床药物和新药先导化合物的重要来源之一。

研究表明,海洋为人类提供了超过3万个结构新颖或活性良好的天然产物,且呈现出逐年递增的趋势。目前,已有18个海洋来源活性天然产物或其衍生物先后被美国、日本等多个国家药品监督管理部门批准作为抗肿瘤、抗病毒和抗菌药物上市,包括头孢菌素C、阿糖胞苷、阿糖腺苷、齐考诺肽、甲磺酸埃里克林、本妥昔单抗等。此外,还有20余种海洋候选新药处于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。我国科学家在海洋药物研发领域也作出了巨大的贡献。

1928年,英国细菌学家AlexanderFleming从青霉菌中发现了具有抗革兰氏阳性菌的青霉素,因此获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。青霉素的发现成为了微生物代谢产物应用于临床研究的一个里程碑,从此进入了从微生物中寻找新型药物的新时代。1971年,中国科学家屠呦呦从中药青蒿中发现并研制了用于治疗疟疾的青蒿素,拯救了数百万人的性命。

次级代谢产物是微生物在一定生长时期产生的,对微生物自身生命活动无明确功能的物质。微生物的次级代谢产物是天然产物的重要组成部分,是药物以及前体药物的重要来源之一。近年来,新型疾病和耐药性致病菌的出现,使已有抗生素药物的临床疗效不断减弱,开发作用机制新颖或活性显著的药物显得愈发重要。在海洋微生物中,海洋放线菌的次级代谢产物种类丰富多样,结构复杂,几乎涵盖了所有化合物类型。海洋放线菌作为活性先导化合物发现的热门资源,吸引了广大科研人员的高度关注。从海洋专属放线菌Salinisporatropica中分离得到的salinosporamideA,对多种肿瘤细胞株表现出极强的细胞毒活性,并先后被美国FDA批准作为治疗多发性骨髓瘤和恶性神经胶质瘤的孤儿药进入Ⅲ期临床试验研究。从海洋疣孢菌Verrucosisporasp.中发现的abyssomicinC具有良好的抑制耐药性金黄色葡萄球菌生长的生物活性,是文献报道的第一个具有抑制对氨基苯甲酸生物合成活性的天然产物。

海绵共附生放线菌是海洋放线菌的重要组成部分

海绵是一种最原始的多细胞动物,化石记录最早可追溯到寒武纪时期,至今已发展到一万多种。作为一种营固着生长的多孔滤食性生物体,海绵极易受到海洋其它生物的捕获和猎食,但却能在残酷的海洋环境中安然生存,可能是依赖于其独特的化学防御策略。目前,从海绵提取物中分离得到的天然产物往往具有独特的结构骨架或显著的生理功能,可应用于药物开发和作为有机合成或半合成化学中间体,具有作为药物先导物的巨大潜力。

海绵共生微生物也可以产生结构丰富多样且具有重要药用开发潜力的次级代谢产物,通过聚集在海绵体内或释放到环境中,在抵御捕食者、抗病原微生物和防附着等方面发挥着不可或缺的作用。此外,海绵的化学防御物质也可能来源于共附生微生物群落分泌的代谢产物。许多证据表明海绵共附生微生物,尤其是海绵共附生放线菌,是化学结构多样且具有重要药用开发潜力的次级代谢产物的真正生产者。目前,从海绵中分离鉴定的放线菌种类繁多,包括Streptomyces、Saccharomonospora、Pseudonocardia和Nocardiopsis等。从海绵共附生放线菌中分离得到的天然产物也表现出结构类型多样且生物活性良好,包括吲哚生物碱、二酮哌嗪、聚酮和α-吡喃酮等。

海绵共生放线菌来源的,结构新颖且活性显著次级代谢产物的挖掘和发现具有一定的价值和意义,值得科研工作者为之不断付出心血和汗水。

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