据史料记载，1700多年前的东晋时代，中国古人就用“绞粪汁”治疗食物中毒和严重腹泻的濒死患者，称之为“金汁”“人中黄”或“黄龙汤”。这种看似离谱的治疗手段，随着医学科技的发展，不断得到解释和发扬——人体粪便中含有大量肠道菌群，将健康人的肠道菌群移植给病人，可以治疗多种难治性疾病，这就是现代医学中的肠道菌群移植术。
这种技术需要严格选择条件合适的健康人提供粪便，提取具有正常功能的肠道菌群及代谢产物，再将其通过菌液和胶囊移植到患者肠道内，使得慢性病患者失衡的肠道微生物重新达到平衡状态而发挥治疗疾病的作用。肠菌移植作为一项新的技术和治疗体系，是粪便经工业化处理后的有效成分(菌群和代谢产物)，而非粪便本身。因此，只有加强其标准化和规范化建设，才能促进规模化的临床应用和产业化发展，真正发展成为中国现代医学特色的诊疗新策略。
十年磨一剑，从肠道微生态检测分析技术的突破，到菌群移植临床干预的探索，同济大学附属第十人民医院上下求索，建立了肠道菌群异常致病新学说和临床治疗关键技术体系。该项技术于2020年获得了上海市卫生健康委员会(市卫健委)的新技术准入和管理规范的批准。由同济十院牵头完成的“肠道菌群疾病分类模型创建及菌群移植治疗的临床应用”项目，荣获2020年度上海市科技进步奖一等奖。
同济十院的努力不止于此，医院向北5公里，有一个同济十院临床医学科创园区。2021年9月26日，同济十院联合上药信谊、华大基因成立的上海人体肠道菌群功能开发工程技术研究中心在此揭牌。在上海市科学技术委员会(市科委)的支持下，这个产学研医一体化示范项目，让实验室和临床研究成果落地生根、开花结果，从而为更多的患者群体服务，并带动相关生物医药产业链蓬勃发展。
探索肠菌移植，建立移植标准
人体肠道内有约1600种菌群，与生命健康息息相关。“肠道是人体的第二大脑。”同济大学附属第十人民医院院长秦环龙介绍，肠道菌群移植不仅能治疗肠道疾病，还能治疗多种看似和肠道毫无关联的疾病，如自闭症、抑郁症等精神性疾病，重度肥胖、糖尿病等代谢综合征，自身免疫性肝病、难治性乙肝等肝脏疾病，以及多重耐药菌感染、风湿性关节炎等。这是因为肠道菌群与人体多个器官密切相关，科学家发现的“肠—脑轴”显示，肠道和人脑会相互作用。例如，人体内95%的五羟色胺、50%的多巴胺在肠道里，如果肠道微生态紊乱，就可能导致神经递质释放异常，引发神经系统疾病。
改善肠道微生态，服用益生菌和益生元是一种途径，但只对一些轻度胃肠功能障碍性疾病有效。国际临床研究显示，要治疗一些中、重度胃肠功能障碍性疾病和肠道外疾病表现出的胃肠道症状；这些疾病往往在其他药物疗效不佳或失败的前提下，采用肠菌移植改善肠道微生态环境重塑稳态平衡，发挥菌肠器官轴的有效作用，达到治疗靶器官的目的；体现出的颠覆性优势或填补临床治疗的空白。
肠道菌群移植术的正式应用在国内起步较晚。目前主流的肠菌移植方法有三种：一是让患者从鼻肠管内灌入新鲜的菌液，二是通过肠镜导入结肠，三是直接口服胶囊。肠道菌群供体为自愿报名的18—30岁健康人群，他们要“过五关斩六将”，经历非常严格的多重筛选，最终只有极少部分身心健康和功能状态良好、肠道菌群健康且均衡的供体，才能成功入选，从目前成功的案例来看，符合条件的自愿者不足2%。
围绕肠菌移植，同济十院展开了一系列富有探索精神的研究。团队通过对8483名接受过肠菌移植的患者进行临床研究总结，移植95300多人次，5年随访有效率达67%，并建立了供体候选标准及受体肠菌移植标准。代表中国大样本肠菌移植的临床经验在国际《胃肠病学》杂志上首次报道，也为国内相应医疗机构开展这种技术提供指南规范。
在市卫健委和申康医院发展中心临床研究项目的支持下，运用肠菌移植技术治疗自闭症患者590例，5年随访反应率达61%；为了进一步提高肠菌移植的疗效，提出“小肠液联合粪菌移植”的新策略。这个理论基础是基于大肠内与小肠内菌群差异定植和互补作用而达到全菌谱覆盖的新策略。至今小肠液联合肠菌移植治疗自闭症患者14例，临床反应率高达100%。
发现肠菌变化是早诊早筛指标
肠菌移植能够治疗疾病，而通过分析肠道菌群，可以为疾病预防、诊断和选择治疗方案提供参考。同济十院团队近7年来研究了多达11.4万个样本，根据肠道菌群的物种、功能、多样性、特异性菌株等72个特征值，归纳总结出肥胖、帕金森、自闭症、糖尿病、大肠癌、强直性脊柱炎等18种慢性病患者的肠道菌群变化特征，建立了依靠菌群变化特征用于诊断的模型，该模型有望成为一线早诊早筛的标准。更为神奇的是，患者往往在出现症状之前，他们的肠道菌群就已经发生改变。比如自闭症儿童一般在三四岁发病，但从溯源结果来看，其实自闭症儿童自出生起肠道菌群就有问题。利用肠道菌群进行早期诊断和筛查，让医学界对慢性病的认识向前迈出一大步。
很多人知道，幽门螺旋杆菌可能引发胃癌，人乳头瘤病毒(HPV)可能引发宫颈癌。大肠癌是一种常见恶性肿瘤，总体预后较差，而且近年来发病率上升很快。科学家发现，大肠癌也与一种已知的病原体——具核梭杆菌相关。十院课题组经过近2000例大肠癌患者研究表明，具核梭杆菌感染率为57%；且感染丰度越高，预后越差。这一结果发表于国际《胃肠病学》杂志。也对致癌机制进行了探讨，发现该菌可通过TOLL样受体调控miR21刺激KRAS基因突变致癌，同时促进肿瘤细胞释放有毒代谢底物(ePome)使得肿瘤倍增加速，这些研究成果发表于国际《肠道》和《癌症研究》杂志。
针对大肠癌患者，免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂治疗，是科学家研究的热点。然而大多数大肠癌患者对于免疫检查点(如PD-1/PD-L1)的治疗并不敏感，治疗效果不佳，只有15%—20%的病人可以从中获益。研究团队近日有一个有趣的新发现：具核梭杆菌在大肠癌的发生发展以及治疗中并不完全是“反派”，而是一把“双刃剑”。这种梭杆菌虽然通过免疫逃逸等机制促进了肿瘤生长，但同时也使病人在免疫检查点的治疗中获益。如果患者的肿瘤组织和粪便中具核梭杆菌丰度较高，患者接受免疫治疗的效果就较好。这项研究有助于增强免疫治疗效果，扩大受益人群。目前，同济十院正在开发针对具核梭杆菌的检测试剂盒，以判断病人是否有接受PD-1免疫治疗的指征。相关研究成果发表在肿瘤学靶向治疗领域的《信号转导和靶向治疗》上。
同济十院还建立起中国第一个大肠癌具核梭杆菌亚型库，发现导致中国人患上大肠癌的具核梭杆菌亚型与外国人不一样。此外，关于大肠癌为什么常见肝转移，而罕见肺转移这个问题，同济十院研究团队发现可能具核梭杆菌(脆弱拟杆菌等)先行转移，为癌细胞充当“开路先锋”，给癌细胞的转移繁殖打下基础。这个发现有利于临床上未雨绸缪，预防大肠癌的发生。
在启东研究四年找到“长寿菌”
同济十院另一项意义深远的基础研究，也涉及肠道菌群。长寿之谜，是人类孜孜不倦探求的大自然奥秘之一。从人类学表型角度来看，长寿的遗传度为16%—48%，但目前研究发现的与长寿相关的基因标志物却非常稀少。人类基因组相对稳定，但肠道菌群与血液代谢组会随着衰老而产生变化，因此有研究通过比较长寿老人与较年轻的健康人群，找到与超高龄相关的肠道菌群、血液代谢物特征。不过，这些特征很可能只是反映人体机能退化的结果，并非“长寿密码”。
鉴于此，秦环龙领衔的研究团队另辟蹊径，除了研究长寿老人独特之处，还研究他们有哪些“老而不衰”的稳定特征，试图找到真正的“长寿密码”。在素有“长寿之乡”美名的江苏启东，研究团队招募了116位94—105岁的长寿老人，以及他们的232名子女(挑选每位老人一两名年龄为50—79岁的子女)。通过对一百多个家庭队列进行4年追踪研究，比较和分析了两代人的肠道菌群、肠道与血液代谢物和全外显子组数据，探寻长寿家庭中的菌群与代谢组重构以及相关的基因调控机制。
这项研究取得了重要发现。首先，找到了131个长寿老人与其子女共有的血液代谢物数量性状基因座。这些两代人共有的基因特征，为解决长寿基因标志物缺乏问题提供了全新的见解。其次，由于人体自然衰老，长寿老人与其子女相比，整体呈现菌群与代谢组特征恶化趋势，但少数特征在两代之间是稳定的，比如几个拟杆菌菌株，以及数个与氨基酸和维生素代谢有关的菌群基因，由此推测这些特征可能对维持老龄健康至关重要。“可以把它们理解为‘长寿菌’。”秦环龙形象地总结道，“人的基因很难改变，但我们可以好好养护肠道菌群这个‘第二基因组’。”该文发表于《自然》子刊《自然·衰老》(Nature Aging)杂志。
三方合作成立肠道菌群工程中心
在这个前沿科技领域，同济十院并没有满足于临床研究和基础研究，而是走上了科技成果转化、产学研医合作的道路。
2020年7月，位于静安区云欣路的同济十院临床医学科创园区建成开园。园区占地2.7万平方米，有4幢大楼。1号和2号楼供11个科学家和临床医生研究团队使用；3号楼拥有动物实验中心、大型仪器共享平台和基础实验平台，对外提供公共服务；4号楼用于院企合作，通过遴选的生物医药企业可入驻这幢大楼，与同济十院深度合作。
临床医学科创园区由同济十院承建，是上海首个公立医院建设的科研、临床成果转化平台。园区已吸引1个院士团队、10个科技研究团队和7家生物医药企业入驻，推动科学家、临床医生和产业界紧密合作，利用三甲医院的临床资源优势助力生物医药产业发展。“科创园区的主要功能是成果转化，让医生在临床中发现的新技术、新方案转化为产品，造福更多患者。”秦环龙教授说。
在园区4号楼，上海人体肠道菌群功能开发工程技术研究中心去年9月揭牌成立。这个中心由同济十院与上药信谊、华大基因联合组建，以建立国内首个“中国人肠源模式菌种库”为目标，已建成1000平方米的GMP标准肠菌移植实验室，实现了菌液和活菌冻干粉胶囊的标准化生产，每年生产的产品预计可满足2万个门诊量的需求。
肠道菌群工程中心集供体筛选与管理、标准粪菌库和菌群库、标准化菌液和胶囊制备、功能菌筛选与开发、宏基因与宏代谢等检验检测、质量控制、生物信息分析、数据采集与管理于一体，拥有P2级实验室和GMP车间。合作三方还组建了一个80余人的团队，从事肠道菌群移植术临床治疗与随访、菌液和胶囊制备、宏基因与宏代谢组学研究等工作。三甲医院与大企业的强强联合，有望找到一批适用于中国各地临床治疗的菌株，进而研制出新的活菌药物。
院企联手做大肠道微生态产业
上药信谊为何与同济十院深度合作？上海医药集团股份有限公司副总裁、上海上药信谊药厂有限公司董事长顾浩亮表示，上药信谊在肠道微生态药品领域已耕耘30多年，其品牌产品上世纪90年代初上市，主治因肠道菌群失调引起的急慢性腹泻、便秘，也可用于治疗中型急性腹泻、慢性腹泻及消化不良、腹胀。“上药信谊与同济十院的合作形成了优势互补，我们擅长中试制备、产业化和药物研发，十院则在肠道微生态临床研究方面有深厚的积累。”
市科委和上海推进科技创新中心建设办公室(上海科创办)高度重视十院科创园区的建设，充分肯定其对落实政府科创“25条”进行的积极有效的探索。十院下设生物科技服务有限公司通过技术转让和临床优势、肠菌移植术推广、新策略的建立，信谊制药具有微生态制剂、菌液和胶囊制备、肠道微生态药品研发等业务的优势，华大基因承担肠道微生物组基因测序、基因编辑、工程菌改造等技术，形成强强联合，各方合作任务清晰，效益科学分担，股权激励明晰。总体上，现代化的GMP工厂、生产标准化产品，从科学、技术和产业高度融合的角度，为持续推动生物医药产业链的发展做出了一个试点模板。
顾浩亮介绍，肠道微生态健康和医疗是一个很有前景的产业，“十四五”时期上药信谊在这个产业的产值预计将达到20亿元。在健康领域，上药信谊与北京热心肠生物技术研究院合作，成立了一家合资公司，研发生产婴幼儿益生菌、益生元等保健食品，采用的所有菌种都有循证医学依据。在医疗领域，上药信谊与同济十院等三甲医院合作，不断提升肠道菌群移植术的治疗效果和标准化水平。目前，同济十院正在牵头起草肠道菌群移植术的指南规范，有望在全国推广应用。
“中国肠道微生态产业的规模与美国、日本、韩国还有很大差距，这个产业与国民健康息息相关，我们要通过产学研医协同创新，尽快做大做强这个产业。”顾浩亮说。
生产菌液和胶囊供各地医院使用
上药信谊与同济十院的合作，为肠道微生态产业发展注入了推动力。2020年，秦环龙教授和李宁教授团队研发的“肠道菌群移植术25项系列专利”与上海医药集团合作并实现了成果转化。这些专利技术将对肠道菌群移植术的临床标准化、疗效提升、临床应用与推广，以及产业化发展产生深远影响。
当前，国内的肠道菌群移植术缺少标准化、科学化技术体系和设备，总体上处于发展初始阶段，规范化及科学性亟待加强。在此背景下，同济十院肠道微生态诊疗团队历经近10年的潜心研究，围绕肠道菌群移植术理论体系的创新发明，获得厌氧粪便采集系统、粪便前期分离处理系统、标准化菌液制备系统、个体化菌液改良制备技术、菌液保存方法新技术、新型鼻肠管导管、恒温和厌氧自动化菌液输注技术、粪菌胶囊制备技术、个体化胶囊制备技术、功能菌筛选与制备技术等25项国家发明专利。这些专利技术已在上海人体肠道菌群功能开发工程技术研究中心得到应用。并在全国率先发布了中国有关肠菌移植的技术标准、指南规范和专家共识。
走进肠道菌群工程中心，这里窗明几净、布置精心，工作环境很好。在GMP生产实验室，穿着防护服的工作人员忙碌着，那里设有人流通道、物流通道和缓冲区，以确保菌液和活菌冻干粉胶囊生产环境的洁净。
在座谈区，医生与肠道菌群供体座谈，了解他们的生理、心理、生活作息等情况。据介绍，移植到病人体内的肠道菌群，都来自健康者供体。这些供体需要经过严格筛选，他们都是18—30岁的年轻人，必须通过全面的生理、心理、个人史等方面的检测，才能成为合格供体，并与患者受体一对一匹配。
健康者供体的粪便经过智能化系统的分离、纯化等处理后，还要接受严格的质控检测，最终被开发成一支支菌液和一粒粒活菌冻干粉胶囊。菌液通过鼻肠管被注入病人肠道，病人也可服用活菌冻干粉胶囊。这里一年的生产规模是15万支标准化菌液和30万粒活菌冻干粉胶囊，可供国内各地医院使用。“肠道菌群工程中心不仅可以为各地医院服务，还能提供这个领域的标准化检测，带动一批中小企业发展。”秦环龙教授说。
“作为一种全新的‘变废为宝’治疗技术，肠道菌群移植术对供体和受体的要求均很高，制备工艺更是精益求精，如此才能提高疗效并确保安全性。”同济十院肠道微生态治疗中心负责人陈启仪博士表示，传统技术治疗无效的胃肠功能障碍性疾病患者，以及伴有胃肠道功能障碍的慢性病患者，可考虑接受这种新的治疗技术。约90%的自闭症、帕金森病患者都有胃肠道功能障碍；相当部分患者在改善胃肠功能的同时，还具有增加药物疗效的增敏和增效剂作用，对认知功能障碍的改善具有积极意义，肠道菌群移植术取得了意想不到的临床效果。
（文章来源：解放日报）
